Mots-Clés

MALADIE NERVEUSE CELLULE DE SCHWANN MODELISATION RESEAUX BOOLEENS MEDECINE DES RESEAUX CONTROLABILITE

Description

La gaine de myéline couvre la plupart des axones des systèmes nerveux central (SNC) et périphérique (SNP). Cette gaine de myéline est produite par les oligodendrocytes dans le SNC et les cellules de Schwann myélinisantes dans le SNP à travers de multiples tours de membrane plasmique compactée. Cette gaine joue deux rôles principaux.

Premièrement, l'isolation électrique et ionique fournie par la gaine de myéline accélère la propagation des potentiels axonaux le long des axones permettant des mouvements musculaires rapides et une détection sensorielle efficace. La mise en place et la géométrie de la gaine de myéline, longueur et diamètre, jouent un rôle essentiel dans cette fonction car une myéline trop courte ou trop fine ralentit considérablement la conduction axonale. Cependant, la façon dont cette géométrie est contrôlée dans la cellule reste incertaine.

Deuxièmement, la gaine de myéline soutient la physiologie et la survie axonale tout au long de son chemin à travers le corps. Cette fonction reste incertaine mais une théorie bien étayée, connue sous le nom de théorie du transfert du lactate, indique que les cellules gliales (cellules de Schwann myélinisantes dans le SNP et les oligodendrocytes et astrocytes dans le SNC) métabolisent le glucose en lactate avant de l'exporter vers les axones pour nourrir leurs mitochondries. Cet échange métabolique entre la glie et les axones est soupçonné d'être critique pour la survie des neurones et peut jouer un rôle important dans de nombreuses maladies dégénératives du SNP et du SNC.

Les maladies liées à la myéline sont en effet nombreuses. La sclérose en plaques et les leucodystrophies résultent de la perte de myéline du SNC, tandis que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, la démence et les maladies psychiatriques présentent des composants importants liés à la myéline et à la glie. Dans le SNP, de nombreuses maladies acquises telles que la neuropathie diabétique, le syndrome de Guillain-Barré, la neuropathie inflammatoire chronique et la lèpre sont directement dues à des anomalies de la myéline. Les maladies héréditaires appelées maladies de Charcot-Marie-Tooth sont directement ou indirectement liées à la myéline (CMT1 et 4) ou aux anomalies axonales (CMT2 et AR-CMT2). Jusqu'à 70 gènes mutés ont été identifiés dans les maladies CMT. À l'heure actuelle, la physiopathologie de la plupart de ces maladies est inconnue et plus important encore, les remèdes ou les thérapies sont pour la plupart inexistants.

La diversité des gènes mutés dans les CMT, l’importance des moyens à mettre en œuvre pour comprendre le rôle de chacun de ces gènes dans le déclenchement de la maladie et les difficultés à développer des thérapies pour des maladies rares voire ultra-rares, sont autant d’obstacle aux traitements des malades CMT. Cependant la grande majorité (70-80%) des CMT sont dues à des problèmes de myéline et ces problèmes se traduisent par un défaut dans la mise en place et/ou par l’enclenchement d’un programme de dégénération de la myéline (dé-myélinisation). Dans ce programme la cellule de Schwann ne meurt pas mais se dé-différentie en une cellule de réparation destinée à régénérer la gaine de myéline. Le passage d’un état non myélinisé, myélinisé et dé-myélinisé est le résultat d’un équilibre physiologique cellulaire influencé par des facteurs externes comme le signal neuréguline type 1 et type 3, l’interaction avec la lame basale, et internes comme l’homéostasie calcique et le stress cellulaire.

Ceci suggère que la compréhension des interactions d’un certain nombre de mécanismes qui influencent l’équilibre physiologique cellulaire et l’état de la cellule pourrait permettre 1- prédire l’état physiologique cellulaire dans des conditions normales mais aussi dans des conditions pathologiques (mutations CMT) et 2- d’identifier des voies et des cibles thérapeutiques permettant de traiter l’altération pathologique de la physiologie cellulaire plutôt que de traiter la mutation de chaque gène. Cette approche de la cellule comme un système en équilibre plutôt que comme une succession d’états cellulaires normaux ou pathologiques indépendants permettrait de réduire les couts de caractérisation des cibles (quelques voies cellulaires plutôt que plusieurs dizaines de gènes) et d’accélérer le développement de thérapie unique pour plusieurs maladies rares ou ultra-rares.

L’objectif du projet est d’utiliser les méthodes de la biologie des systèmes pour modéliser les états d’activation et les interactions des voies cellulaires impliquées dans les états non myélinisé, myélinisé et dé-myélinisé et d’utiliser ces modèles pour évaluer les voies affectées lors d’une mutation CMT. Dans un deuxième temps les modèles seront utilisés pour inférer un traitement favorisant l’état myélinisant de la cellules, avant des tests réels sur les cellules de culture. Cette modélisation se fonde sur la synthèse d’un modèle de réseaux de voies de signalisation cellulaire.

Au-delà de la physiologie et de la pathologie, les quelques connaissances que l’on a sur le processus de démyélinisation pathologique suggèrent qu’un des principaux problèmes qui se pose à la cellule de Schwann myélinisante est la gestion de la qualité des protéines. Ceci est à mettre en regard avec la taille exceptionnellement grande dans l’organisme de cette cellule et sa capacité a générer une très grande quantité de matériel cellulaire, lipides et protéines, pour construire la gaine de myéline. Comme dans les économies humaines la gestion de la production et le contrôle qualité prennent une part essentielle pour une cellule dont une partie de la fonction nécessite le gigantisme.

Aussi dans le cadre de la modélisation de l’activité cellulaire précitée une attention particulière sera apportée à la gestion de la production et au contrôle qualité. Dans ce cadre les questions que nous poserons à la cellule seront d’ordre organisationnelles et industrielles en regard avec les problématiques des sociétés humaines. L’objectif est de comprendre comment la cellule gère la production et la qualité dans un cadre industriel.

Nous cherchons un chercheur en biologie théorique pour travailler sur le projet dans le cadre d’un CDI de 24 mois rémunéré par l’Université Evry, Université de Paris-Saclay . Le candidat devra montrer de solides bases en biologie cellulaire et moléculaire et éventuellement neurobiologie. Il devra avoir des connaissances en mathématiques, bio-informatique et informatique et une appétence pour la modélisation. Il sera en charge de construire l’ossature des modèles des voies de signalisation en partant de la littérature et des bases de données disponibles sur la myéline et la cellule de Schwann. Il collaborera avec le Dr Nicolas Tricaud sur cette partie. Il pourra solliciter l’aide d’une ingénieure de recherche pour collecter des données supplémentaires en « wet » recherche. Il travaillera ensuite en partenariat avec le professeur Franck Delaplace pour la construction de modèles et l’utilisation d’ algorithmes permettant l’analyse du modèle. Les livrables sont la publication d’un article dans un journal à comité de lecture ou bien la matière pour le faire et la mise à disposition d’un modèle cellulaire pertinent facilement interrogeable.

CONTACT: Nicolas Tricaud nicolas.tricaud@inserm.fr, Franck Delaplace franck.delaplace@univ-evry.fr