Mots-Clés

Hypertension Artérielle Pulmonaire Cible thérapeutique Modélisation Analyse de Controllabilité

Description

CONTEXTE 

L’hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP) est une maladie rare associée à une forte morbidité et mortalité malgré les
traitements disponibles, qui sont essentiellement vasodilatateurs alors que c’est précisément un mécanisme de
remodelage vasculaire pulmonaire qui est la cause de l’augmentation de pression dans le poumon. Partie de rien, avec
juste l’idée de la cible, l’ambition de l’équipe de Sylvia Cohen-Kaminsky à l’Inserm UMR_S999/Université Paris Saclay,
était de proposer un nouvel actif pour un traitement transformant (disease modifier) de l’HTAP, centré sur les
mécanismes de remodelage vasculaire pulmonaire. Avec 3 millions d’euros levés de fond (LabEx LERMIT, ANR NUTS, FRM,
SATT Paris Saclay) l’équipe a développé une innovation de rupture qui repose sur (1) la découverte du récepteur NMDA
(NDMAR), essentiellement connu dans le système nerveux central, comme cible inattendue dans le remodelage
vasculaire conduisant à l’HTAP (Dumas & al Circulation 2018) et (2) la mise au point d’un candidat médicament « first-inclass », antagoniste sélectif du récepteur NMDA périphérique sans effets centraux, protégé par 3 familles de brevets
délivrés mondialement, et dont le mécanisme d’action validé en pré-clinique in vivo cible le remodelage vasculaire
pulmonaire. La start-up ALSYMO créée le 1er septembre 2022 se projette aujourd’hui vers le développement
règlementaire et clinique du premier actif de son pipeline, ciblant les NMDAR périphériques. Ses premiers atouts : une
licence exclusive mondiale négociée avec la SATT pour l’utilisation de son candidat médicament first-in-class, un projet
Lauréat du concours i-Lab 2021 et nominé pour le Prix Galien 2021 et 2022.
 

RATIONNEL

Le ciblage du NMDAR dans l'HTAP représenterait une avancée majeure dans le traitement de l'HTAP. D’abord, parce que
cette cible est impliquée dans le remodelage vasculaire pulmonaire conduisant à l’HTAP avec un mécanisme inédit.
Ensuite, parce que cette cible présente un avantage certain par rapport à tous les autres concurrents en cours de
développement. En effet, une approche de biologie systémique en cours à l’Inserm UMR_S999, basée sur la construction
et l’intégration des bases de connaissance du NMDAR (provenant essentiellement du système nerveux central) et de
l’HTAP, a révélé que le NMDAR est engagé (phosphorylé) et activé en aval - et au carrefour- de nombreuses voies connues
de l’HTAP. Le NMDAR s’avère être un nœud à très forte connectivité, ce qui atteste son importance en tant que cible, et
ce qui suggère que le NMDAR constitue un hub moléculaire au carrefour des voies de l’HTAP. Le NMDAR étant en aval de
toutes ces voies, on peut émettre l’hypothèse que le ciblage du NMDAR va toucher à la fois toutes ces voies activées dans
l’HTAP (décuplant l’efficacité), sans toucher les acteurs majeurs de ces voies impliqués dans des fonctions importantes
par ailleurs (augmentant la sécurité). Le non-passage de la barrière hémato-encéphalique du candidat médicament
devrait participer à son innocuité (pas d’effets centraux, fonctions cognitives préservées). Cependant le réseau
moléculaire construit est statique et non dynamique, et ne permet pas de tester/prédire in silico l’importance du NMDAR
en tant que hub moléculaire et les conséquences de son ciblage, sur les voies connues de l’HTAP
 

OBJECTIF 

L’enjeu est de concevoir un modèle du réseau de l’interactome impliquant NDMAR dans les voix causales du remodelage
vasculaire (progression de la maladie) manipulable par un outil thérapeutique amenant à la guérison de l’HTAP par une
analyse de contrôlabilité. Le stage comporte 2 parties distinctes : 1) La synthèse du réseau moléculaire impliquant
NDMAR, 2) une analyse de contrôlabilité pour étudier les voix causales impliqué dans le remodelage vasculaire et ses
implications phénotypiques. L’interactome comprenant le NMDAR et les voies de l’HTAP identifié comprend 344 entités/noeuds, 1000 voies de signalisation et 8500 interactions. Cette analyse portera sur un sous ensemble de ces nœuds qu’il faudra sélectionner en
fonction de leur pertinence fonctionnelle dans le mécanisme de remodelage. Sur ce modèle de réseau, nous évaluerons
ensuite les conséquences de l’effet d’un antagoniste des NMDAR afin de modéliser son mécanisme d’action sur les voies
connues de l’HTAP connectées au NMDAR.
 

METHODOLOGIE 

Le cadre théorique choisi sera les réseaux Booléens, constituant un cadre reconnu de modélisation de l’interactome. Le
stagiaire utilisera la plateforme ACTONET développée au sein de l’équipe COSMO pour la synthèse et l’analyse de
contrôlabilité. Le candidat attendu aura une double compétence dans les domaines de la biologie et de la modélisation.
Une connaissance sur les maladies pulmonaires et les réseaux Booléens serait appréciée mais n’est pas requise pour la
candidature.
 

RESULTATS & PERSPECTIVE 

l est attendu de ce travail un modèle dynamique de l’interaction du NMDAR avec les voies principales du remodelage
vasculaire conduisant à l’HTAP et la modélisation du mécanisme d’action d’antagonistes du NMDAR en tant que hub
moléculaire à la croisée de ces voies. Une telle démonstration pourrait donner un avantage compétitif au NMDAR comme
acteur majeur du remodelage vasculaire conduisant à l’HTAP