Mots-Clés

modélisation moléculaire, chimie computationnelle, dynamique moléculaire, peptides, membranes, drug design, in silico

Description

Titre : Simulation de la translocation de peptides à travers les membranes biologiques en vue d’applications pharmacologiques futures

Contexte scientifique

Les peptides à pénétration cellulaire (CPP) sont de petits peptides (30 acides aminés ou moins) capables de traverser les membranes cellulaires sans en compromettre l'intégrité.[1] Ils peuvent ainsi atteindre des compartiments cellulaires spécifiques et y faciliter la livraison de molécules, à des fins thérapeutiques ou d’imagerie. Leur potentiel thérapeutique est énorme et encore peu exploité, malgré la récente recrudescence de peptides approuvés par la Food and Drug Administration. En particulier, ils constituent une alternative aux antibiotiques traditionnels devenus inefficaces contre de les bactéries virulentes de classe ESKAPE qui laissent craindre des pandémies à l’échelle mondiale.[2] La conception rationnelle de CPP à des fins thérapeutiques reste cependant limitée par la compréhension lacunaire de leur interaction avec les membranes. Ce projet vise à pallier cette limitation, à l’aide de simulations moléculaires révélant les mécanismes et coûts en énergie libre associés à la reconnaissance et à la translocation de divers CPP à travers les membranes.

Projet de recherche

La reconnaissance et la translocation CPP/membrane sont des processus lents, qui seront simulés en combinant deux techniques de simulation : le paradigme gros-grains, qui réduit l’effort computationnel en représentant des groupes d’atomes à l’aide de pseudoparticules, et les techniques d’échantillonnage étendu qui accélèrent les transitions le long de coordonnées collectives définies par l’utilisateur et liées au processus simulé. Ces coordonnées seront soigneusement choisies pour représenter à la fois la flexibilité du peptide et les déformations membranaires, sur la base de travaux précédemment réalisés au laboratoire.[3] Nous nous focaliserons plus particulièrement sur deux phases cruciales du mécanisme d’ensemble : l’adsorption du peptide sur la membrane, et les premières étapes de la translocation. Les peptides étudiés seront constitués de dérivés de CPP naturels bien connus (Tat, penetratin), d’exemplaires représentatifs des différentes classes de CPP sélectionnés grâce à la base de données de peptides antimicrobiens (AMP) ADAPTABLE du laboratoire,[4] mais aussi de CPP hybrides innovants étudiés au laboratoire dans le cadre d’un projet collaboratif avec des microbiologistes, fournissant l’opportunité d’interactions stimulantes entre expérience et prédicition computationnelle. Si le temps le permet, les résultats des simulations seront confirmés au laboratoire par des techniques expérimentales (RMN, fluorescence). Au-delà des mécanismes propres à chaque CPP (qui sont valorisables en soi), nous espérons pouvoir tirer de ces études des lignes directrices facilitant le choix de séquences de CPP pour une application thérapeutique donnée.

Le laboratoire

La recherche au GEC se focalise sur la biochimie des cellules végétales et animales. Transdisciplinaire par nature, elle combine l’expérience dans la préparation de membranes biologiques avec des expertises en RMN et modélisation in silico appliquées à la caractérisation structurale et dynamique de biomolécules (dynamique moléculaire tous-atomes et gros-grains, docking, simulations d’énergie libre, développement logiciel…). Impliqué dans l’étude des AMP depuis plusieurs années, le GEC développe et héberge la base de données d’AMP ADAPTABLE. Il dispose d’un accès privilégié aux plate-formes de calcul haute performance d’Amiens et de Reims (plus de 4000 cœurs CPU, 300 GPUs, 500 teraflops).

Habiter à Amiens

Amiens, capitale de la Picardie, est à une heure de train de Paris et Lille. Les étudiants représentent plus de 25% de sa population de 140 000 habitants, assurant une vie culturelle riche et une ambiance animée. Siège de l’un des plus grands centres hospitaliers universitaires de France, la recherche médicale y est en pointe. Elle possède la plus grande cathédrale gothique de France (classée à l’UNESCO) et de fameux jardins flottants (les hortillonnages) ; sa situation au cœur de la vallée de la Somme (plus de 200 km de pistes cyclables) et la proximité de la baie de Somme (dans le club des plus belles baies du monde) la rendent également idéale pour les amateurs de nature.

Admissibilité

Les candidats devront posséder un master (ou équivalent) en chimie, physique, biologie moléculaire ou disciplines connexes, ainsi qu’un niveau intermédiaire en anglais. Des connaissances ou une expérience en chimie computationnelle, modélisation moléculaire et/ou programmation informatique sont vivement souhaitées.

Comment postuler

Les candidats intéressés doivent envoyer un dossier de candidature comportant les éléments ci-dessous, à Benjamin Bouvier (benjamin.bouvier@u-picardie.fr) ou Nicola D’Amelio (nicola.damelio@u-picardie.fr) avant le 1er juin 2023 :

• un CV détaillant le cursus universitaire suivi ;

• les relevés de notes et classements obtenus en licence et master ;

• une lettre de motivation insistant sur l’adéquation du profil au poste ;

• les coordonnées de deux encadrants ou enseignants prêts à recommander le ou la candidat(e).

Le ou la candidat(e) sélectionné(e) devra participer à un processus de sélection entre les candidats aux différents projets de thèse short-listés par l’école doctorale. Il est donc essentiel que son dossier soit solide. Le contrat doctoral débutera en octobre 2023.

Références

1 Lindgren, M. ; Hällbrink, M. ; Prochiantz, A. ; Langel, U. Trends Pharmacol. Sci. 2000, 21, 99–103.

2 Abadi, A. T. B. ; Rizvanov, A. A. ; Haertlé, T. ; Blatt, N. L. BioNanoScience 2019, 9, 778–788.

3 Bouvier, B. J. Chem. Theory Comput. 2019, 15, 6551–6561.

4 Ramos-Martín, F. ; Annaval, T. ; Buchoux, S. ; Sarazin, C. ; D’Amelio, N. Life Sci. Alliance 2019, 2, e201900512.