Optimisation in silico de l’accès au métabolisme spécialisé chez les champignons d’origine marine
Concours · Thèse · 36 mois Bac+5 / Master laboratoire ISOMer et LS2N · Nantes (France)
Date de prise de poste : 1 septembre 2023
Mots-Clés
champignons marins – réseau métabolique – métabolisme spécialisé
Description
Contexte Universitaire
Nous recherchons un candidat dans le cadre d’une demande bourse doctorale Ministère par l’équipe M3 (Métabolites du Microbiome Marin) du laboratoire ISOMer (Institut Des Substances et Organismes de la Mer - UR 2160), en collaboration avec l’équipe COMBI du LS2N (Laboratoire des Sciences du Numérique de Nantes – UMR 6004). Cette thèse s’inscrit dans la continuité d’un projet financé par l’ANR (FREE-NPs).
Contexte thématique
Actuellement, la recherche de produits naturels est encore largement basée sur l’évaluation aléatoire d’extraits de microorganismes. Cette stratégie, longue et coûteuse, est en partie responsable du déclin/mutation de ce type de projets dans l’industrie pharmaceutique [1]. Ceci est tout particulièrement vrai avec des sources comme les microorganismes pour lesquels il s’avère nécessaire, pour étendre au maximum la chimio-diversité, de prendre en compte l’impact de la variabilité de leurs conditions de cultures [2-4]. Ce projet a pour objectif de développer des approches nouvelles et rationnelles afin d’induire, de façon sélective, la production de composés nouveaux chez les champignons.
Cette thèse se propose d’utiliser des approches bio-informatiques combinées avec de la métabolomique [5, 6] et de la génomique [7-10] afin de rationaliser des stratégies d’induction de produits naturels. Ainsi, elle aura pour but d’évaluer l’utilisation de l’analyse de réseaux métaboliques de microorganismes créer à l’échelle du génome [11, 12] afin (1) de comprendre la régulation de la production de PN en fonction des conditions de cultures pour rationaliser les choix de l’approche OSMAC [13-15] et (2) de mettre en évidence les spécificités métaboliques des souches fongiques marines.
Afin de pouvoir atteindre cet objectif, le point clef réside dans l’utilisation de réseaux métaboliques précis capable de prédire efficacement la production de composés en fonction des conditions de culture. Dans ce cas, le modèle de champignon Penicillium Chrysogenum (souche terrestre et marine), pour lesquelles des réseaux métaboliques existent [16-18], sera utilisé. Ainsi cette thèse s’organisera sur les étapes suivantes :
(1) Développement sur des modèles simples (moins de 2000 réactions) d’approche d’analyse de flux (dérivé des approches par analyse de variabilité et de balance de flux) dans un réseau métabolique pour lier condition de culture et production de PN. Pour cela un réseau de P. chrysogenum simplifié sera utilisé après complétion du métabolisme spécialisé.
(2) Mise en place de réseaux métaboliques raffinés pour refléter la spécificité de diverses souches de P. chrysogenum dont le génome est disponible, dont la spécificité marine.
(3) Analyse de réseaux de P. chrysogenum complexes (plus de 5000 réactions) avec les outils développés en (1) pour mettre en évidence des conditions de culture améliorant l’accès au métabolisme spécialisé sur les différents réseaux disponibles.
(4) Comparaison des comportements des réseaux des souches marines et non-marines afin de mettre en évidence les différences de production liée à l’origine marine des souches.
Profil recherché
Nous recherchons un étudiant en Master2 BioInformatique motiver par travailler à l’interface Chimie/biologie ayant des compétences biologie des systèmes et analyses de réseau.
Des connaissances en métabolomique et reconstruction de réseau métabolique serait un plus.
La thèse sera effectuée au sein des laboratoires ISOMer et LS2N à Nantes.
La thèse débuterait en septembre/octobre 2023 pour 3 ans.
Candidature avant le 14 Avril 2023
Contacter l’encadrement de la thèse :
Directeur de thèse : BERTRAND Samuel (ISOMer UR2160) samuel.bertrand@univ-nantes.fr
Co-encadrant de thèse : LARHLIMI Abdelhalim (LS2N UMR_6004) Abdelhalim.Larhlimi@univ-nantes.fr
Plus d’information sur l’école doctorale VAAME : https://ed-vaame.doctorat-paysdelaloire.fr/
Pour candidater : https://theses.doctorat-bretagneloire.fr/vaame
Candidature
Procédure : Candidater par email avant une candidature sur https://theses.doctorat-bretagneloire.fr/vaame Bibliographie 1. David, B., J.-L. Wolfender, and D.A. Dias, The pharmaceutical industry and natural products: historical status and new trends. Phytochemistry Reviews, 2014. 14(2): p. 299-315. 2. Bode, H.B., et al., Big effects from small changes: possible ways to explore nature's chemical diversity. ChemBioChem, 2002. 3(7): p. 619-627. 3. Bertrand, S., et al., Metabolite induction via microorganism co-culture: a potential way to enhance chemical diversity for drug discovery. Biotechnology Advances, 2014. 32(6): p. 1180-1204. 4. Romano, S., et al., Extending the “One Strain Many Compounds” (OSMAC) Principle to Marine Microorganisms. Marine Drugs, 2018. 16(7). 5. Wolfender, J.-L., et al., Current approaches and challenges for the metabolite profiling of complex natural extracts. Journal of Chromatography A, 2015. 1382: p. 136–164. 6. Wolfender, J.-L., et al., Accelerating metabolite identification in natural product research: toward an ideal combination of LC-HRMS/MS and NMR profiling, in silico databases and chemometrics. Analytical Chemistry, 2019. 91(1): p. 704-742. 7. Blin, K., et al., antiSMASH 4.0—improvements in chemistry prediction and gene cluster boundary identification. Nucleic Acids Research, 2017. 45(Web Server issue): p. W36-W41. 8. Cairns, T. and V. Meyer, In silico prediction and characterization of secondary metabolite biosynthetic gene clusters in the wheat pathogen Zymoseptoria tritici. BMC Genomics, 2017. 18(1): p. 631. 9. Kim, H.U., et al., Recent development of computational resources for new antibiotics discovery. Current Opinion in Microbiology, 2017. 39: p. 113-120. 10. Eustáquio, A.S. and N. Ziemert, Identification of Natural Product Biosynthetic Gene Clusters from Bacterial Genomic Data. 2018. 11. Dittami, S.M., et al., Genome and metabolic network of “Candidatus Phaeomarinobacter ectocarpi” Ec32, a new candidate genus of Alphaproteobacteria frequently associated with brown algae. Frontiers in Genetics, 2014. 5: p. 241. 12. Prigent, S., et al., The genome-scale metabolic network of Ectocarpus siliculosus (EctoGEM): a resource to study brown algal physiology and beyond. The Plant Journal, 2014. 80(2): p. 367-381. 13. Daletos, G., et al., Microbial Coculture and OSMAC Approach as Strategies to Induce Cryptic Fungal Biogenetic Gene Clusters. 2017. p. 233-284. 14. Liu, M., et al., A systems approach using OSMAC, Log P and NMR fingerprinting: An approach to novelty. Synthetic and Systems Biotechnology, 2017. 2(4): p. 276-286. 15. da Silva Lima, G., et al., Metabolic response of Aspergillus sydowii to OSMAC modulation produces acetylcholinesterase inhibitors. Phytochemistry Letters, 2018. 24: p. 39-45. 16. Nègre, D., A. Larhlimi, and S. Bertrand, Reconciliation and Evolution of Penicillium rubens Genome-Scale Metabolic Networks – What about Specialised Metabolism? bioRxiv, 2022: p. 2022.11.10.515991. 17. Agren, R., et al., The RAVEN Toolbox and Its Use for Generating a Genome-scale Metabolic Model for Penicillium chrysogenum. PLoS Computational Biology, 2013. 9(3): p. e1002980. 18. Prigent, S., et al., Reconstruction of 24 Penicillium genome-scale metabolic models shows diversity based on their secondary metabolism. Biotechnology and Bioengineering, 2018. 115(10): p. 2604-2612.
Date limite : 14 avril 2023
Contacts
Samuel BERTRAND
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Offre publiée le 22 mars 2023, affichage jusqu'au 14 avril 2023