Mots-Clés

lncRNAs onco-immunologie différenciation cellulaire transcriptomique

Description

Étude de la régulation de la fonction suppressive des cellules myéloïdes par les longs ARNs non-codants dans le cancer.

Contexte scientifique

L’acquisition de la fonction suppressive des monocytes joue un rôle clé dans la progression des cancers et la résistance aux immunothérapies, en inhibant les fonctions des lymphocytes T. La transcriptomique en cellules uniques a permis de mieux caractériser ces cellules, notamment dans le cancer du foie [1]. Leur caractérisation se base principalement sur l’expression des gènes codants. Hors dans n'importe quel type cellulaire, 2/3 du génome est transcrit et seulement 2% de ce génome est constitué de transcrits codant pour des protéines. Par conséquent, la grande majorité de notre génome est composée de séquences génétiques non codantes. Parmi elles, les micro-ARN et les lncRNAs sont les deux classes les plus étudiées dans le cancer.
En interagissant avec l'ADN, les ARNm, les miARN et les protéines, les lncRNAs sont considérés comme des régulateurs majeurs de l'expression des gènes, influençant des processus centraux tels que le remodelage de la chromatine, la transcription, l'épissage, la dégradation de l'ARN et la traduction. De plus, leurs profils d'expression spécifiques aux tissus et aux cellules laissent supposer qu'ils sont des régulateurs clés du destin cellulaire. HOTAIRM1 est le premier lncRNA découvert impliqué dans la myélopoïèse et la régulation de l'activité suppressive. Cependant, très peu d'études se sont concentrées sur les modèles temporels et dynamiques d'activité tout au long du processus de différenciation et d’acquisition de fonctions.

Objectifs

L’objectif général du stage est d’étudier les processus de régulation des fonctions suppressives par les lncRNAs dans le micro-environnement tumoral par le biais d’analyses de données NGS. L’étudiant(e) travaillera sur un jeu de données transcriptomiques (RNA-seq) temporelles (plusieurs temps d’acquisition au cours de la différenciation), produit à partir de culture de monocytes, par nos collaborateurs au laboratoire d’immunologie. Les objectifs principaux sont de mettre en évidence les lncRNAs temporellement exprimés lors de la différenciation des monocytes suppresseurs, et d’identifier les gènes co-exprimés avec les lncRNAs identifiés. L’étudiant(e) pourra dans un premier temps utiliser les annotations du génome humain (via GENCODE) qui contient plus de 30,000 lncRNAs. Dans un second temps, une mise en place des méthodes par k-mers pourra être utilisée afin d’identifier de nouveaux lncRNAs non annotés à ce jour et spécifiquement impliqués dans la régulation de la fonction suppressive. Ainsi, des analyses des lncRNAs déjà présents dans GENCODE et des nouveaux lncRNA identifiés grâce aux analyses en k-mers seront effectuées.

Compétences souhaitées

Nous recherchons soit un(e) étudiant(e) en biologie ayant un fort intérêt pour l’analyse de données et la bioinformatique, soit un(e) étudiant(e) en bioinformatique avec une spécialisation en analyse de données. Les compétences citées ci-après seront un atout:
- Connaissances des concepts et terminologies des omiques (transcriptomique,
génomique)
- Connaissances en analyses biologiques et statistiques de données à haut débit
- Utilisation d’au moins un langage de programmation et/ou d’analyses (Python, R, …)
- Maîtrise de l’environnement Unix/Linux et du langage Bash
- Connaissance des bases en biologie moléculaire/cellulaire et en immunologie

Environnement de travail
Le stage se déroulera à l'IBGC sous l’encadrement de Domitille Chalopin-Fillot et Macha Nikolski.

Site web de l'équipe: https://bordeaux-bioinformatics.fr/

Référence
[1] Giraud*, Chalopin* et al. TREM1+ regulatory myeloid cells expand in steatohepatitis-HCC and associate with poor prognosis and therapeutic resistance to immune checkpoint blockade. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2022.11.09.515839.

----------- ENGLISH VERSION

Regulation of the suppressive function of myeloid cells by long noncoding RNAs in cancer.

Scientific background

The acquisition of suppressive function in monocyte populations plays a key role in cancer progression and resistance to immunotherapies, through inhibiting T cell functions. Single-cell transcriptomics has allowed a better characterization of these suppressive cells, especially in liver cancer [1]. Their characterization is mainly based on the expression of protein coding genes. However, in any cell type, 2/3 of the genome is transcribed and only 2% of this genome consists of protein coding transcripts. Therefore, the vast majority of our genome is composed of non-coding genetic sequences. Among them, microRNAs and lncRNAs are the two most studied classes in cancer.
By interacting with DNA, mRNAs, miRNAs and proteins, lncRNAs are considered major regulators of gene expression, influencing core processes such as chromatin remodeling, transcription, splicing, RNA degradation and translation. Furthermore, their tissue- and cell-specific expression patterns suggest that they are key regulators of cell fate. HOTAIRM1 is the first discovered lncRNA involved in myelopoiesis and regulation of suppressive activity. However, very few studies have focused on the temporal and dynamic patterns of activity throughout the process of differentiation and function acquisition.

Objectives

The general objective of the internship is to study the regulation of suppressive functions by lncRNAs in the tumor microenvironment through NGS data analyses. The student will work on a temporal transcriptomic (RNA-seq) dataset (several time points during differentiation), produced from monocyte cultures, by our collaborators in the immunology laboratory. The main objectives are to identify both the lncRNAs temporally expressed during the differentiation of suppressor monocytes, and the genes co-expressed with the lncRNAs. The student will first use annotations of the human genome (via GENCODE) which contains more than 30,000 lncRNAs. In a second step, k-mers methods will be used to identify potentially new lncRNAs that are not yet annotated and are specifically involved in the regulation of suppressive function. Thus, analyses of both already annotated lncRNAs as well as newly identified by k-mers will be performed.

Skills

We are looking for either a biology student with a strong interest in data analysis and bioinformatics, or a bioinformatics student with a specialization in data analysis. The following skills are assets:

- Knowledge of omics concepts and terminologies (transcriptomics, genomics)
- Knowledge of biological and statistical analysis of high-throughput data

- Use of at least one programming and/or analysis language (Python, R, ...)
- Mastery of the Unix/Linux environment and the Bash language
- Knowledge of basic molecular/cellular biology and immunology
 

Environment
The internship will take place at the IBGC under the supervision of Domitille Chalopin-Fillot and Macha Nikolski.

Team website: https://bordeaux-bioinformatics.fr/

Reference
[1] Giraud*, Chalopin* et al. TREM1+ regulatory myeloid cells expand in steatohepatitis-HCC and associate with poor prognosis and therapeutic resistance to immune checkpoint blockade. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2022.11.09.515839.