Mots-Clés

différenciation cellulaire, bio-informatique, modélisation réseau régulation, réseaux booléens

Description

Contexte

Biologie et santé. Le gliome infiltrant du tronc cérébral (GITC) est une tumeur rare qui touche surtout les enfants entre 4 et 11 ans et dont la survie globale à 5 ans est inférieure à 2%. Jusqu’à présent, la chimiothérapie n'a montré aucun bénéfice pour les patients et la radiothérapie reste le traitement de référence, mais elle n’est que palliative. Il est donc urgent de trouver de nouvelles solutions thérapeutiques dans le GITC, notamment pour cibler les cellules tumorales les plus souches à l’origine notamment des processus de radio- et chimiorésistances. L’équipe MIRCADE du BRIC a récemment montré l'intérêt de combiner le GSK126, un inhibiteur de l’activité méthyltransférase d’EZH2, avec des statines, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, pour éliminer les cellules de GITC (Rahal et al, NOA 2022). Cependant, les mécanismes et cascades moléculaires conduisant à cet effet synergique de la combinaison GSK126 plus statine ne sont pas bien connus. Or, ces informations sont cruciales pour mieux comprendre les mécanismes responsables de la radio-et de la chimiorésistance hors-normes des cellules de GITC. Ainsi, notre projet collaboratif avec le LaBRI vise à étudier ces mécanismes et ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques combinatoires ciblant les cellules tumorales de GITC.

Modélisation logique. Les régulations entre les gènes et les protéines (dont les kinases) forment un réseau d’influence complexe, où les rétroactions et les compétitions entre des centaines d’effecteurs moléculaires jouent un rôle primordial dans le comportement des cellules tumorales. Les modèles logiques visent à mettre en avant des régulations et des synergies entre gènes qui contrôlent ces deux états. Ces modèles se composent de règles qui expriment les différents contextes d’activation des gènes, en fonction de l’état des autres effecteurs considérés. Ces modèles peuvent alors être simulés (ou exécutés) pour prédire les changements d’activité génique au cours du temps, possiblement dans des conditions de mutation et de culture non observées expérimentalement. La conception de ces modèles est donc un défi majeur en biologie des systèmes. L’équipe MTV du LaBRI développe des méthodes d’intelligence artificielle pour construire ces modèles à partir de données biologiques expérimentales, de connaissances et d’hypothèses issues d’archives ouvertes et de banques de données.

Objectifs

Le sujet de stage combine l’analyse bio-informatique de données multi-omiques avec la construction de modèles informatiques en vue d’expliquer le comportement des cellules de GITC en présence de GSK126 et en fonction des conditions de culture. Le stage s’effectuera en collaboration étroite entre l’équipe du LaBRI, experte en modélisation des réseaux biologiques, et du BRIC, experte dans l’étude du GITC. La réalisation du projet s’appuiera sur des jeux de données transcriptomiques (RNA-Seq) et kinomiques (technologie PamGene) produites par l’équipe MIRCADE pour les deux conditions expérimentales énoncées ci-dessus.

Les travaux s’articuleront autour des points suivants :

1. identifier les signatures d’expression génique et kinomique spécifiques des cellules de GITC souches versus différenciées dans les différentes conditions expérimentales (+/- GSK126, 2 conditions de culture) par une analyse bio-informatique approfondie. Il s’agira en particulier d’appliquer des méthodes d’analyse différentielle, séquentielle et de classification.

2. extraire les régulations connues entre les gènes et les kinases différentiellement exprimées à partir de bases de données publiques, telles que SIGNOR, omnipath, et DoRothEA.

3. construire des modèles logiques permettant d’expliquer et de reproduire les dynamiques cellulaires observées entre l’état souche et l’état différencié. Ce travail s’effectuera à l’aide du logiciel BoNesis développé au LaBRI (https://github.com/bnediction/bonesis) et adapté à l’inférence de modèles de de changement de comportement cellulaire.

Les modèles obtenus lors de ce stage de Master permettront de proposer de nouvelles hypothèses sur les mécanismes de régulation expliquant les changements d’état cellulaire observées et la résistance au traitement, inhabituelle des cellules de GITC, des informations qui feront, dans un second temps, l’objet de vérifications expérimentales.

Encadrement :

- Christophe GROSSET (Directeur de recherche INSERM, équipe MIRCADE, BRIC, Bordeaux)
christophe.grosset@u-bordeaux.fr
https://www.bricbordeaux.com/bric-team/mircade-methodes-et-innovations-pour-la-recherche-sur-les-cancers-de-lenfant/

- Loïc PAULEVÉ (Directeur de recherche CNRS, équipe MTV, LaBRI, Bordeaux)
loic.pauleve@labri.fr
https://loicpauleve.name

Bibliographie

- Rahal et al. (2022). An EZH2 blocker sensitizes histone mutated diffuse midline glioma to cholesterol metabolism inhibitors through an off-target effect. Neuro-oncology advances https://doi.org/10.1093/noajnl/vdac018

- Paulevé (2021). Prédire le comportement des cellules avec la modélisation booléenne. Interstices https://interstices.info/predire-le-comportement-des-cellules-avec-la-modelisation-booleenne/

- Chevalier et al. (2020). Synthesis and Simulation of Ensembles of Boolean Networks for Cell Fate Decision. In 18th International Conference on Computational Methods in Systems Biology https://doi.org/10.1007/978-3-030-60327-4_11

Profil recherché

Étudiant-e de Master Bio-informatique avec une bonne connaissance des méthodes d’analyse de données omiques, et une appétence pour la modélisation informatique des réseaux biologiques dans un contexte tumoral.