Mots-Clés

Génomique Cancérologie machine learning Exome-seq RNA-Seq

Description

Les cancers instables sur les séquences répétées microsatellites de l’ADN (cancers MSI, Microsatellite Instability) représentent 4% des tumeurs humaines environ, avec plus de 15000 nouveaux cas par an en France. Ils sont particulièrement fréquents dans le côlon, l’endomètre et l’estomac (10 à 30% des cas), et plus rarement associés à des nombreuses autres localisations tumorales (moins de 1% à 5% des cas). Dans les cancers MSI, la transformation cellulaire est contemporaine de l’accumulation au cours des divisions d’un répertoire original de mutations somatiques au niveau de nombreux gènes associés au cancer contenant des séquences microsatellites. Certaines de ces mutations peuvent jouer un rôle particulièrement relevant en clinique, en influançant la réponse de ces cancers à la chimiothérapie par exemple. Ces mêmes mutations microsatellitaires sont en même temps responsables de l’expression de nombreux néoantigènes tumoraux générés dans la tumeur pendant sa progression. Cette dernière caractéristique rend les cancers MSI particulièrement éligibles aux traitements par immunothérapies qui ciblent les checkpoint immunitaires (ICKi, Immune Checkpoint Inhibitors) puisque les molécules ICK régulant l’immunité adaptative de l’hôte contre la tumeur sont surexprimées et fonctionnellement très actives dans ce mode de tumorigenèse bien spécifique. Sur un plan clinique, les tumeurs MSI résistent à certaines chimiothérapies conventionnelles et sont en revanche bien plus sensibles que les tumeurs non-MSI (ou MSS) à l’immunothérapie à base d’inhibiteurs du checkpoint immunitaire qui est devenue de fait, en situation métastatique mais également et de plus en plus en situation non métastatique pour certaines localisations tumorales, le standard de traitement pour les patients.

Aujourd’hui, les cancers MSI représentent un paradigme pour la réussite de ce type de médecine dite de précision qui prend en compte les caractéristiques génomiques et fonctionnelles de la tumeur.

En faisant appel à un vaste arsenal d'approches bioinformatiques et en s’appuyant sur les données de séquençage à haut débit (Exome et RNA sequencing) de tumeurs MSI issues de diverses localisations (côlon, estomac, endomètre, autres localisations rares e.g. cerveau) et leurs données cliniques associées, ce projet propose d’identifier les marques ADN et ARN pronostiques au global ou prédictives d’un certain type de traitement chez les patients. Les marques en question peuvent être la dérégulation de l’expression et/ou la mutation de certains gènes... Les collections de tumeurs mises à disposition pour ce projet de recherche sont exceptionnelles et ont été accumulées par le laboratoire d’accueil depuis plus de 20 ans au sein de cohortes rétrospectives, prospectives ou même tirées d’essais cliniques. Les données omiques nécessaires à l’étude sont déjà à disposition. Les méthodes bioinformatiques mises en œuvre seront de nature statistique (modèles de Cox, estimateur de Kaplan-Meier...) et d’intelligence artificielle (machine learning basé sur divers types de classificateurs : Bayasien, K-nearest neighbor..). On cherchera également à décrire le microenvironnement tumoral par diverses méthodes de déconvolution. Les caractéristiques de microenvironnement et les fonctions biologiques associées aux marques identifiées seront mises en relation afin d’élucider d’avantage les processus biologiques impliqués dans la résistance aux traitement dans les cancers MSI.

De plus, il convient de noter qu'après ce stage, il existe la possibilité d'envisager une poursuite en thèse, offrant ainsi une opportunité de recherche approfondie et de collaboration étroite avec le laboratoire INSERM pour contribuer davantage au domaine de la génomique et de la bioinformatique.