Mots-Clés

Cancer, immunothérapie, antigènes, RNA-seq, transcriptome

Description

Stage M2 : Identification de nouveaux antigènes de membrane pour le cancer du poumon non à petites cellules avec des drivers oncogéniques.

Le cancer du poumon non à petites cellules avec des altérations oncogéniques

Le cancer poumon est aujourd’hui le troisième type de cancer le plus fréquent et la première cause de décès par cancer en France [1]. Il s’agit d’une maladie incurable quand elle est diagnostiquée dans un stade avancé. Son pronostic a changé de manière importante pendant les dernières décades grâce à l’introduction des inhibiteurs des checkpoints immunitaires et des thérapies biologiques ciblées à partir de la première ligne de traitement [2,3]. En particulier, les patients qui présentent des altérations moléculaires activatrices, comme les mutations de EGFR, BRAF, KRAS et MET et les fusions incluant les gènes ALK, ROS1, RET et NTRK, sont susceptibles de thérapies ciblées spécifiques par des petites molécules. Malheureusement, même si des réponses profondes et prolongées sont observées avec ces médicaments, tous les patients développeront une résistance au traitement et progressent [3]. Dans ce contexte, la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques est nécessaire.

Une nouvelle thérapie cellulaire basée sur la phagocytose

L’identification de nouveaux antigènes de membrane joue un rôle central pour le développement de nouvelles thérapies pour le CPNPC. En particulier, notre travail s’encadre dans le contexte de la recherche d’une nouvelle thérapie cellulaire myéloïde basée sur la phagocytose des cellules tumorales par des monocytes-macrophages modifiés au niveau génétique. Cette technique se base sur la découverte du rôle régulatoire inhibiteur de la protéine p21, codifiée par le gène CDKN1A, sur l’axe CD47/SIRPalpha [4]. CD47 est une protéine de membrane exprimée par les cellules tumorales de différents types de cancer, tandis que SIRPalpha est exprimée par les macrophages [5,6]. Le lien entre CD47 et SIRPalpha inhibe la phagocytose des cellules cancéreuses par les macrophages [5,6]. Compte tenu que l’expression de p21 permet d’inverser cette voie et de stimuler la phagocytose, cette interaction a le potentiel de devenir une approche innovante pour le traitement du cancer. Pendant les dernières années, cette voie a été étudiée par l’équipe du Dr Perfettini à l’Institut Gustave Roussy. Les données publiées par Allouch et al. montrent une activation des cellules phagocytaires contre les cellules tumorales et une activité anti-cancéreuse, sur des modèles de leucémie aigüe à cellules T (in vitro et in vivo) [4]. Compte tenu que CD47 est bien exprimée à la membrane dans la plupart des sous types de CPNPC, avec un effet pro-métastatique et anti-inflammatoire, l’équipe a l’objectif d’exploiter et adapter cette technique pour le traitement du CPNPC [7,8].

Utilité de l’intégration des données de RNA-sequencing

Une des principales barrières au développement d’une thérapie cellulaire pour les tumeur solides est l’identification d’antigènes de membrane spécifiques à cibler. D’ici l’importance de l’intégration des données de RNA-sequencing. L’interprétation de ces données permettrait d’élargir notre connaissance sur les protéines qui sont vraiment typiques des cellules tumorales et qui ne sont pas exprimée à la surface des cellules normales, pour imaginer des approches thérapeutiques les plus possibles ciblées et spécifiques. Dans le cadre du projet de thérapie cellulaire pour le CPNPC, une fois identifiées les séquences d’ARN d’intérêt, il serait nécessaire déterminer où elles sont exprimées au niveau cellulaire, et sélectionner les protéines qui se trouvent à la membrane. La possibilité de cibler ces protéines permettra de bloquer les cellules tumorales de façon spécifique, avec l’objectif soit d’augmenter le taux de phagocytose par les macrophages p21-positifs soit d’épargner les cellules saines et ainsi réduire la toxicité.  

Activité du stage

L’étudiant(e) développera des pipelines d’analyse combinant des approches de transcriptomique classique et des approches par k-mers pour identifier systématiquement les ARN exprimés spécifiquement dans les tumeurs CPNPC avec mutations activatrices, puis traduire les séquences en peptides. Enfin nous évaluerons le caractère transmembranaire des peptides candidats par comparaison avec des bases de données appropriées.

Prérequis

Master 1 en Bioinformatique, biostatistique ou équivalent. Connaissance du shell Unix, Python, R, gestionnaires de workflow.

Co-supervision 

• Pr. Benjamin Besse, Gustave Roussy, 114 rue Edouard Vaillant, 94805 Villejuif (Lieu du stage)
• Dr Ariana Marinello, Gustave Roussy, 114 rue Edouard Vaillant, 94805 Villejuif
• Pr. Daniel Gautheret, I2BC, Univ. Paris-Saclay, 1 Ave de la Terrasse, 91198 Gif sur Yvette

Possibilité de poursuite en thèse : oui