Mots-Clés

Mycobacterium abscessus, Genome-scale metabolic model, Omics, antibiotic tolerance

Description

Laboratoire, équipe: IPBS, Eq. Christophe Guilhot « Molecular Mycobacterial Pathogenesis »

Encadrant: Kaymeuang CAM (MCF), cam@ipbs.fr

Co-encadrant : Fabien LETISSE (PR), fabien.letisse@ipbs.fr, Eq. Olivier Neyrolle « Mycobacterial Interactions with Host Cells »

Titre du projet: Exploitation et amélioration du « Genome-Scale Metabolic Model (GEM) » de  Mycobacterium abscessus  dans le cadre de la tolérance/résistance  aux antibiotiques

Description du projet. La mucoviscidose est une maladie potentiellement létale causée par des mutations récessives dans CFTR, un gène codant pour un canal à ions chlorure. Le fonctionnement défectueux de ce canal provoque l’inflammation des tissus et favorise le développement de pathogènes opportunistes comme Mycobacterium abscessus (Mabs), avec pour conséquence non seulement l’accélération de la perte des fonctions respiratoire mais aussi une contre-indication à une greffe pulmonaire, ceci à cause de la faible efficacité de l’antibiothérapie contre Mabs. Cet échec thérapeutique est non seulement dû à l’exceptionnelle résistance génétique du pathogène (Johansen et al 2020 doi.org/10.1038/s41579-020-0331-1) mais aussi à sa tolérance physiologique aux antibiotiques (Yam et al 2019 doi: 10.3389/fmicb.2020.00359) qui in fine conduira également à la résistance génétique (Windels et al 2019 doi.org/10.1038/s41396-019-0344-9). D’une manière générale le niveau de sensibilité du pathogène aux antibiotiques est très dépendant de son état métabolique (Stokes et al 2019 doi.org/10.1016/j.cmet.2019.06.009), en particulier de son état redox (Van Acker & Coenye 2017 doi.org/10.1016/j.tim.2016.12.008). Nous avons récemment isolé des mutants chez Mabs conférant une meilleure tolérance aux antibiotiques, avec des mutations affectant différentes voies métaboliques. Pour comprendre la causalité entre ces mutations et une meilleure tolérance, l’équipe aimerait exploiter le « Genome-Scale Metabolic Model (GEM) » de Mabs qui vient d’être construit (Bannerman et al 2023 DOI: 10.46471/gigabyte.80 ) . Celui-ci devrait permettre de corréler la réponse aux antibiotiques du pathogène à ses états métaboliques, eux-mêmes dépendants de la présence de mutations dans les gènes des voies métaboliques ainsi que des conditions de croissance. Donc l’exploitation du GEM de Mabs devrait permettre non seulement de mieux comprendre l’impact des différents traitements antibiotiques sur la physiologie du pathogène mais aussi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Le stage aura 3 volets (et sera effectué en étroite collaboration avec un Post-doc pour l’aspect wet du projet) :

Volet 1. Exploiter le GEM en modélisant l’impact sur la dynamique du réseau métabolique (i) des mutations de tolérance (ii) ainsi que de l’expression différentielle chez les mutants des gènes du métabolisme (données omics mutant vs WT– transcriptomics et proteomics)

Volet 2. Enrichir le GEM existant en y rajoutant les voies métaboliques conduisant à la formation de ROS (et reprendre le volet 1) (Brynildsen et al 2013 doi:10.1038/nbt.2458)

Volet 3. Générer des modèles prospectifs issus de données de sensibilité aux antibiotiques dans différentes conditions de croissance (Biolog), comme 1ère étape dans l’utilisation du « white box machine learning » pour identifier les voies métaboliques cruciales à la réponse à un antibiotique spécifique ou à un mélange d’antibiotiques (Yang et al 2019  doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.016)