Mots-Clés

Statistique, Bioinformatique, Données omiques, Processus stochastiques en évolution

Description

Contexte : Ce stage de M2 s’inscrit dans le cadre du projet PAN-PHYLO-NET, « Pangénomique et réseaux phylogénétiques » à l’université d’Angers. Avec les nouvelles technologies de séquençage, de nombreuses données dites « omiques » sont désormais disponibles. Les domaines d'études de ces données « omiques » hétérogènes et multi-échelles s'avèrent assez nombreux : on peut citer la métagénomique, la génomique comparative, la phylogénomique, la pangénomique, l'épigénomique, la protéomique, la transcriptomique, la métabolomique, la pharmacogénomique ... On s'intéressera ici à la pangénomique et à la phylogénomique. On proposera de nouvelles méthodes statistiques basées sur les graphes aléatoires, afin de décrypter le pangénome du pommier, modèle de choix à l'IRHS. Le stage se déroulera au sein de l'équipe « BioInformatics for plant DEFense Investigation » (BIDEFI) de l'IRHS, et de l'équipe « Analyse, Probabilité et Statistique » du LAREMA.

Enjeux et état de l’art : Les bouleversements impressionnants en biotechnologie ont généré un flot de données considérable permettant l'exploration systématique du vivant, à différentes échelles d'organisation et le recours croissant en biologie à la modélisation mathématique et aux sciences du numérique. La pangénomique (Sigaux 2000,Tettelin et al. 2005) vise une exploitation maximale des données : on ne se limite pas à un seul génome de référence, mais on considère une représentation de tout le contenu génomique d'une espèce (Durant et al, 2021).

Le pangénome comporte deux composantes : le « Core Genome » et le « Dispensable Genome ». Le « Core Genome » commun à tous les individus de l'espèce, se veut le génome minimal requis pour une cellule de vivre. D'après Tranchant-Dubreuil et al. (2019), le « Core Genome » est un ensemble commun de séquences partagé par tous les individus du groupe considéré, et se veut le génome minimal requis pour qu'une cellule vive. Le « Dispensable Genome » contient quant à lui, un grand nombre de séquences et un nombre surprenant de gènes (Monat et al., 2016). Chez les plantes, le « Core Genome » représente de 40 à 80 % de la totalité du pangénome. A titre d'exemple, le « Dispensable Genome » constitue respectivement 33.7%, 38.1% et 26% du pangénome chez le blé (Montenegro et al., 2017), chez le riz asiatique (Zhao et al., 2018) et chez la banane (Rijzaani et al., 2021).

Récemment, Wang et al. (2023) se sont intéressés au pangénome chez le pommier à partir de 13 accessions (4 sauvages, 9 cultivés) présentant une large diversité en terme de qualité du fruit et de résistance à la maladie. A noter que des séquences de poirier et de pêcher ont permis l'analyse comparative. Au final, 53803 familles de gènes ont été constituées et des différences significatives entre taille de familles de gènes chez le pommier ont été identifiées. A titre d'exemple, 183 familles de gènes ont connues des expansions notables, alors que 6 familles ont subi des réductions légères. Ces expansions et réductions significatives pourraient expliquer l'adaptation à de nouveaux environnements (cf. Wang et al., 2023). Les méthodes utilisées dans Wang et al. (2023) sont les suivantes. Les auteurs infèrent tout d'abord un arbre phylogénétique par les méthodes RaxML (Stamatakis, 2014) et IQTree, puis analyse l'évolution des familles de gènes par la méthode CAFE (De Bie et al, 2006). CAFE repose sur un arbre phylogénétique et sur le processus de naissance et de morts. L'arbre phylogénétique (i.e. arbre d'espèces) représente l'histoire évolutive globale des différentes espèces. Le processus de naissance et de morts évoluant à l'intérieur de l'arbre d'espèces représente pour chaque famille de gènes, les duplications et pertes de gènes. Ainsi, les familles de gènes sont de taille variables, et peuvent subir des expansions ou des réductions au sein des différentes espèces. Pour rappel, la taille d'une famille de gènes désigne le nombre de copies de gène dans chacune des espèces. L'arbre de gènes associé à cette famille est l'arbre aléatoire résultant du processus de naissance et de morts.

Il s'avère que les méthodes employées dans Wang et al. (2023) ne modélisent pas l'ensemble de phénomènes biologiques complexes et connus. Un enjeu actuel est de proposer des méthodes statistiques basées sur une modélisation de phénomènes biologiques désormais connus.

Objectifs du stage : Dans ce stage, on modélisera simultanément a) l'histoire réticulée (e.g. hybridations) à travers les réseaux phylogénétiques, b) le tri de lignées incomplet via le « Multispecies network coalescent » (cf. Degnan, 2018), et c) les duplications et pertes grâce au processus de naissance et de morts. Les réseaux phylogénétiques (cf. Solis-Lemus et Ané, 2016) sont des graphes dirigés sans cycles dirigés et avec une seule racine, qui peuvent décrire les transferts horizontaux de gènes (e.g. bactéries), les phénomènes d'hybridations (e.g. plantes) ainsi que les introgressions (e.g. plantes et animaux). De plus, le « Multispecies Network Coalescent » prend en compte à la fois le tri de lignées incomplet (ILS), l'évolution des séquences, et le fait qu'une lignée génétique puisse hériter du matériel génétique d'un de ces parents, avec une certaine probabilité (modèle de Yu et al., 2012).

Un premier objectif est de proposer une méthode statistique d'inférence de réseau phylogénétique reposant sur un modèle incluant duplications et pertes de gènes, mais aussi tri de lignées incomplet. On pourra s'intéresser à l'inférence Bayésienne en choisissant comme loi a priori sur le réseau phylogénétique un processus de naissance hybridation (Zhang et al., 2018). A noter que la statistique Bayésienne permet d'avoir accès à une distribution de réseaux, et d'ainsi de pouvoir quantifier l'incertitude sur certains clades (un clade est un groupe d'organismes comprenant un organisme particulier et la totalité de ses descendants). Une difficulté de ce travail réside dans l'estimation de la distribution a posteriori : la fonction de vraisemblance des données de séquences peut s'avérer complexe à calculer de manière analytique au vu des processus stochastiques investis (naissance et mort, ainsi que coalescence) évoluant à l'intérieur du réseau phylogénétique. Des méthodes Bayésiennes approchées (e.g. ABC-Random Forest cf. Pudlo et al., 2015) sont également envisageables. Dans le cadre de ce modèle, est-il possible d'intégrer sur tous les scénarios évolutifs (au sein du réseau) à l'instar de ce qui été proposé dans SnappNet (Rabier et al., 2021) uniquement dans le cadre du « Multispecies Network Coalescent » ?

Une fois le réseau phylogénétique inféré, un deuxième objectif est d'estimer, pour chaque famille de gènes, la meilleure reconciliation (i.e. plongement) de l'arbre de gènes dans le réseau phylogénétique. Cela permettrait pour chaque famille de gènes, de disposer de l'arbre de gènes reconcilié et d'ainsi de pouvoir mettre en évidence les gènes orthologues (issus d'une spéciation) des gènes paralogues (issus d'une duplication). Ceci s'avère primordial en génomique comparative, afin de mettre en relation les gènes qui assurent les mêmes fonctions, et s'attaquer au pangénome. Notre méthode d'inférence sera testée sur les données de familles de gènes de Wang et al. (2023). On sera ainsi en mesure d'affiner la figure 2 de Wang et al. (2023) : un réseau phylogénétique remplacera l'arbre d'espèce inféré, et les arbres de gènes remplaceront l'arbre résumant l'expansion et la réduction des tailles de familles de gènes.

Compétences recherchées : Statistique / Processus stochastiques en évolution / Bioinformatique / Données omiques

Références Bibliographiques :

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