Mots-Clés

Cancer, Bioinformatique, Résistance secondaire, Réseau Génétique, Modélisation, Réseau Booléen

Description

Please see the english version below if needed. 

Le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) représente une phase avancée et difficile à traiter de la maladie. Malgré l’efficacité initiale des inhibiteurs des récepteurs androgéniques (ARPi), 25% des patients présentent une résistance primaire à ces thérapies et le reste des patients bénéficiant des ARPi développeront une résistance acquise. Les mécanismes impliqués dans la résistance au ARPi restent peu connus. Il a été décrit que dans 15 % à 20% des cas l’acquisition de la résistance est accompagnée d’une transdifférenciation d’un phénotype luminal vers un phénotype neuroendocrine (NEPC)1,2,3. Les NEPC sont des tumeurs particulièrement agressives et avec peu d’options thérapeutiques. La transdifférenciation NE est caractérisée par une plasticité cellulaire et une reprogrammation transcriptionnelle4, constituant un mécanisme d’adaptation majeur. Il a été décrit dans la littérature que certains facteurs génétiques pourraient être impliqués tels que des événements de co-altérations dans les gènes TP53, RB1 et PTEN55,6. Ces co-altérations restent cependant rares dans les cohortes de patients et les dynamiques transcriptionnelles sous-jacentes et les facteurs conduisant à ce phénotype restent mal compris. Dans le cadre de l’essai clinique MATCH-R, qui s’intéresse aux mécanismes de résistances aux ARPi nous avons collecté des biopsies de patients avant traitement et à l’acquisition de la résistance et généré des données moléculaires (RNAseq et WES).

L’objet de ce stage est de définir un modèle de réseau booléen incluant les différents gènes impliqués dans le cancer de la prostate afin de mener une analyse causale de la transdifférenciation du phénotype luminal vers le phénotype neuroendocrine en se fondant sur la plateforme logicielle ActONet. En s’appuyant sur ce modèle, nous explorerons des scénarios capables d’empêcher cette transdifférenciation en s’aidant d’outils de controllabilité8,9, ce qui anticiperait des traitements contre la résistance.

L’étudiant recherché aura un profil de bio-informaticien intéressé par les études ayant une portée médicale. Il bénéficiera d’un encadrement interdisciplinaire réunissant des membres de l’Institut Gustave Roussy et du laboratoire IBISC avec des compétences en cancérologie et en informatique.

Etapes :

1. Analyse des données transcriptomiques :
   • Exploration des données RNAseq des patients pour identifier des signatures spécifiques associées à la transdifférenciation NEPC.
   • Caractérisation des populations cellulaires et des états transitionnels grâce à des approches de clustering et d’analyse différentielle.
2. Développement d’un modèle mathématique :
   • Définition d’un réseau d’interaction.
   • Définition des lois logiques modélisant le comportement régulatoire des gènes.
   • Validation du modèle.
3. Exploration prédictive :
   • Analyse de contrôlabilité.
   • Déduction d’un protocole de traitement.

English

Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) represents an advanced and challenging phase of the disease to treat. Despite the initial efficacy of androgen receptor inhibitors (ARIs), 25% of patients exhibit primary resistance to these therapies. The remainder of patients who benefit from ARIs will develop acquired resistance. The precise mechanisms underlying resistance to ARPi remain poorly understood. It has been documented that in 15% to 20% of cases, the acquisition of resistance is accompanied by a transdifferentiation from a luminal phenotype to a neuroendocrine phenotype (NEPC). NEPC are particularly aggressive tumours, with a paucity of treatment options. The process of NE transdifferentiation is characterised by cellular plasticity and transcriptional reprogramming, which represent a significant adaptive mechanism. It has been previously shown in literature that specific genetic factors may be implicated in this process, including co-alteration events in the TP53, RB1 and PTEN genes. However, these co-alterations remain rare in patient cohorts, and the underlying transcriptional dynamics and factors leading to this phenotype remain poorly understood. As part of the MATCH-R clinical trial, which focuses on the mechanisms of resistance to ARPi, biopsies were collected from patients before treatment and at the acquisition of resistance, and molecular data (RNAseq and WES) were generated.

The objective of this internship is to define a Boolean network model encompassing the various genes implicated in prostate cancer to conduct a causal analysis of the transdifferentiation from the luminal phenotype to the neuroendocrine phenotype, utilizing the ActONet software platform. Based on this model, we will explore scenarios for preventing this transdifferentiation based on the controllability tools⁸,⁹, which would anticipate treatments against resistance. The student sought will have a bioinformatician profile and an interest in studies with a medical scope. The student will benefit from interdisciplinary supervision, bringing together members of the Gustave Roussy Institute and the IBISC laboratory with skills in oncology and computer science.

Steps:

1. Analysis of transcriptomic data:
   1. Exploration of patient RNAseq data to identify specific signatures associated with NEPC transdifferentiation.
   2.  Characterization of cell populations and transitional states using clustering and differential analysis approaches.
2. Development of a mathematical model:
   1. Definition of an interaction network.
   2. Definition of logic laws modeling gene regulatory behavior.
   3. Model validation.
3. Predictive exploration:
   1. Controllability analysis
   2. Deduction of a treatment protocol.

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Références bibliographiques :

1. Beltran, H., et al. (2016). Divergent clonal evolution of castration-resistant neuroendocrine prostate cancer. Nature Medicine, 22(3), 298–305. DOI:10.1038/nm.4045
2. Bluemn, E. G., et al. (2017). Androgen Receptor Pathway-Independent Prostate Cancer Is Sustained through FGF Signaling. Cancer Cell, 32(4), 474-489. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.09.003
3. Zou, M., & Toivanen, R. (2022). Plasticity and evolution in castration-resistant prostate cancer. Nature Reviews Urology, 19, 303–320. DOI :10.1038/s41585-022-00597-6
4. Zhu, Y., et al. (2021). Emerging role of transcription factors in the plasticity of neuroendocrine prostate cancer. Frontiers in Oncology, 11, 658265. DOI:10.3389/fonc.2021.658265
5. Aggarwal, R., et al. (2018). Clinical and Genomic Characterization of Treatment-Emergent Small-Cell Neuroendocrine Prostate Cancer: A Multi-institutional Prospective Study. Journal of Clinical Oncology, 36(24), 2492-2503. DOI:10.1200/JCO.2017.77.6880
6. Menssouri N, Poiraudeau L, Helissey C, et al. Genomic Profiling of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Samples Resistant to Androgen Receptor Pathway Inhibitors. Clin Cancer Res. 2023 ;29(21):4504-4517. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3736
7. Bigot L, Sabio J, Poiraudeau L, et al. Development of Novel Models of Aggressive Variants of Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol Oncol. 2024;7(3):527-536. doi: 10.1016/j.euo.2023.10.011
8. C. Biane and F. Delaplace, "Causal Reasoning on Boolean Control Networks Based on Abduction: Theory and Application to Cancer Drug Discovery," in IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics, vol. 16, no. 5, pp. 1574-1585, 1 Sept.-Oct. 2019, doi: 10.1109/TCBB.2018.2889102.
9. J.« Pardo, S. Ivanov, F. Delaplace, Sequential reprogramming of biological network fate, Theoretical Computer Science, Volume 872, 2021, Pages 97-116, doi.org/10.1016/j.tcs.2021.03.013.