Mots-Clés
Intelligence Artificielle
Description
Le système circadien orchestre les cycles biologiques de 24 heures, tels que l’alternance veille/sommeil, alimentation/jeûne et activité/repos. Il les synchronise avec le cycle jour/nuit grâce à un réseau d’horloges moléculaires. L’horloge centrale, située dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l’hypothalamus, synchronise les horloges périphériques présentes dans divers organes. Une désynchronisation de ces horloges peut engendrer des problèmes de santé et entraver l’efficacité des traitements médicamenteux. L’identification des facteurs contribuant à cette désynchronisation permettra de la prédire, de la diagnostiquer et de la réduire, tandis que la compréhension des mécanismes sous-jacents soulève des questions pertinentes pour la chronothérapie.
L’objectif de ce projet de thèse est de proposer une modélisation qui permette de comprendre et de prédire les interactions normales et altérées entre les horloges des différents organes au niveau de l’organisme entier. La complexité du système résulte : 1) de la présence des horloges circadiennes dans la quasi totalité de nos 1013 cellules, 2) de la très forte intrication entre l’oscillateur moléculaire des différentes horloges avec les processus cellulaires (métabolisme, transports, signalisation, etc.) et avec l’homéostasie systémique, et 3) de la multiplicité des voies de synchronisation interne (hormones, neurotransmetteurs, température).
Les recherches actuelles démontrent que les approches de modélisation hybrides, combinant des formalismes discrets et continus, sont particulièrement adaptées pour appréhender cette complexité [Moulin et al. 2021]. Cependant, leur utilisation en pratique est difficile. D’une part, la plupart de ces approches utilisent un formalisme continu (EDO) comme lien entre les formalismes ; ce qui restreint leur applicabilité lorsque les données sont limitées ou incomplètes. D’autre part, la complexité (en temps de calcul) des algorithmes de combinaison représente un frein majeur. De plus, ces algorithmes [Liu et al. 2022] manquent de flexibilité pour intégrer de nouveaux formalismes ou processus biologiques, réduisant ainsi leur capacité à modéliser pleinement la complexité du système circadien.
L’innovation de ce projet réside dans l’application du formalisme le plus adapté à chacune des fonctions biologiques (horloges, métabolisme, signalisation). Un formalisme hybride basé sur le cadre de modélisation de R. Thomas ([Behaegel et al., 2016], [Bernot et al. 2004]) sera utilisé pour les horloges circadiennes, tandis qu’un formalisme continu sera privilégié lorsqu’un niveau de détail plus fin est requis, notamment pour les organes clefs comme le foie. Ensuite, les systèmes multi-agents seront utilisés pour orchestrer les interactions entre les différents formalismes, permettant ainsi de révéler le comportement systémique à l’échelle de l’organisme. En une phrase : Alors que la modélisation à grande échelle en biologie repose souvent sur des approches hybrides multi-vues, nous proposons ici une approche fondée sur des formalismes hétérogènes interagissant et coopérant via les systèmes multi-agents.
L’aspect multi-échelle, allant du gène à l’organisme en passant par les tissus et les organes, a été abordé dans la littérature à travers un paradigme d’agrégation hiérarchique où les interactions entre les niveaux d’échelle sont considérées entre des niveaux hiérarchiques. Or, l’horloge circadienne introduit une dimension temporelle qui transverse ces niveaux d’échelle. Lorsqu’on se focalise sur la dynamique circadienne, un invariant émerge entre les échelles : les propriétés quantitatives des oscillations circadiennes (période, phase, amplitude, synchronisation) se manifeste de manière cohérente aux niveaux moléculaire (gènes), cellulaire (métabolisme), tissulaire (physiologie des organes) et de l’organisme entier (physiologie intégrée). Par exemple, dans l’hypothalamus, les oscillations des gènes horloges sont intégrées au niveau tissulaire par le couplage entre neurones qui régulent à leur tour le rythme circadien activité/repos.
Dans le cadre des systèmes multi-agent, la modélisation multi-échelle est habituellement abordée sous la forme d’une hiérarchie compositionnelle ([An 2008], [Soyez at al. 2017]). Le défi consiste alors à concevoir une architecture multi-agents capable d’intégrer la transversalité de la dynamique entre les différents niveaux d’échelle. Cette architecture devra permettre la synchronisation des différentes échelles temporelles tout en rendant possible des interactions entre les différents niveaux, sans imposer une organisation hiérarchique. Les systèmes multi-agent sont reconnus pour leurs capacités à modéliser des systèmes complexes en faisant interagir plusieurs entités par des protocoles d’interaction judicieux, permettant l’émergence d’une (ré)solution globale à partir de (ré)solutions locales. L’objectif est de concevoir un protocole d’interaction capable de manipuler des représentations hétérogènes et d’assurer une communication entre les modèles (échange d’informations et d’inférences) de manière adaptative ([Till et Tarlecki 2014], [Maddouri et al. 2019], [Abchiche-Mimouni 2025]) et non de manière câblée, comme c’est souvent le cas dans les approches hybrides existantes. L’hybridation est ici construite dynamiquement à travers les interactions entre les agents. Par conséquent, les formalismes (agents) pertinents interviennent de manière dynamique et adaptative pour illustrer la question biologique d’intérêt.
Le projet soulève deux principaux défis :
1. Développer une approche et une méthodologie de modélisation multi-formalisme intégrant divers paradigmes (équations différentielles, modélisation discrète ou hybride, méthodes basées sur les contraintes, IA symbolique) afin de représenter les multiples aspects des rythmes circadiens.
2. Concevoir un cadre multi-agents capable de coordonner les interactions entre les différents formalismes de modélisation, garantissant une intégration dynamique et adaptative des processus biologiques tels que la régulation génétique, les voies métaboliques et les réseaux de signalisation.
Le projet est hautement interdisciplinaire. Il soulève un défi méthodologique majeur lié à la modélisation à grande échelle en biologie, nécessitant l’intégration de divers formalismes pour appréhender une même question biologique (en l’occurrence le rythme circadien) de manière systémique. Ce défi s’étend également au domaine informatique. D’une part, il implique la recherche de preuves de propriétés formelles dans un système complexe, ce qui le fait relever d’une approche systémique. D’autre part, il pousse les limites des systèmes multi-agents pour la simulation de systèmes complexes. Bien que les systèmes multi-agents soient reconnus pour leur capacité à modéliser les systèmes complexes, cette complexité a jusqu’à présent été appréhendée sous l’angle d’une organisation hiérarchique. En résumé, les trois disciplines impliquées dans ce projet sont face au même défi : appréhender un système vivant de manière systémique pour l’analyser (biologie), pour le concevoir (systèmes multi-agents et pour le valider formellement (méthodes formelles).
Bibliographie
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