Mots-Clés
Multi-omics integration
Single-cell
Deconvolution
Gene Regulatory Networks
Cancer
Glioblastoma
Description
Intitulé du projet
Panorama de l’Hétérogénéité Intra-tumorale du Glioblastome : de la cellule unique à la médecine personnalisée.
Descriptif
Le glioblastome (GB) est un cancer cérébral très agressif, avec une incidence mondiale de 3,5/100 000. Malgré les traitements agressifs (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie), la survie globale des patients est très faible (environ 15 mois). La résistance au traitement et la récidive du GB sont liées à sa très forte hétérogénéité intra-tumorale (ITH). La compréhension et la quantification de l’ITH dans ses dimensions spatiales et temporelles sont essentielles à la conception de stratégies thérapeutiques efficaces et à une meilleure prise en charge thérapeutique des patients.
Des études récentes ont mis en évidence jusqu’à quatre états cellulaires différents au sein d’un même GB, chacun ayant un programme transcriptomique spécifique. Il a également été observé que certaines tumeurs, notamment celles enrichies en cellules de type mésenchymateux (MES), sont associées à une meilleure réponse aux immunothérapies. Le microenvironnement tumoral a également un rôle essentiel sur l’ITH, et influence la progression de la maladie et les résultats de la thérapie. Le projet PHIG vise à mieux caractériser l’ITH du GB (états cellulaires, microenvironnement) afin de proposer des approches thérapeutiques dédiées ciblant spécifiquement différents états cellulaires et/ou promouvant les états cellulaires les plus sensibles à un médicament donné.
De plus, notre laboratoire a identifié IRE1, un senseur de la réponse au stress cellulaire (Unfolded Protein Response, UPR), comme un régulateur clé du développement des GB. IRE1 pourrait agir directement sur la nature des protéines sécrétées par les cellules tumorales, participant ainsi au remodelage du microenvironnement tumoral, soit en agissant directement sur les cellules du stroma, soit en modifiant la matrice extracellulaire, un composant important de la machinerie de migration/invasion des cellules tumorales. Le laboratoire a également montré que l’activité de IRE1 est associée au sous-type mésenchymateux du GB. Le projet PHIG vise donc également à mieux définir le rôle de IRE1 dans la régulation des états cellulaires du GB.
Ce projet s’inscrit dans le plan stratégique national de lutte contre les cancers de mauvais pronostics, incluant les cancers primaires du cerveau (glioblastome). Il vise à caractériser, par des approches multi-échelles, l’existence de nouveaux niveaux de régulation cellulaire contribuant à la progression des glioblastomes dans le but d’améliorer la prise en charge des patients.
La thèse de bio-informatique adossée à ce projet de recherche s’effectuera sous la supervision du Dr Marc Aubry de l’équipe @OMICs (Inserm U1242, Rennes).
Objectifs
Ce projet de thèse permettra de (i) mettre en place les workflow d’analyse des données produites par des technologies de pointe au sein de l’unité (single-cell RNA-seq, IHC multiplex, spatial-transcriptomique), (ii) maîtriser les méthodes bio-informatiques d’intégration de données multi-omiques et d’inférence de réseaux de régulation génique, et (iii) consolider une dynamique collaborative sur de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le glioblastome avec l’équipe PROSAC. Ce projet de thèse vise à mieux décrire l’ITH des GB (états cellulaires, microenvironnement tumoral) ainsi que les mécanismes moléculaires (réseaux de régulation génique) associés à la plasticité des cellules tumorale et/ou à la résistance au traitement. Les signatures moléculaires et cellulaires obtenues permettront (i) de développer de nouveaux outils prédictifs pour améliorer la stratification et la gestion thérapeutique des patients atteints de GB, et (ii) de mieux documenter la manière dont l’UPR exerce des fonctions pro-tumorales spécifiques dans le GB, mais aussi d’élargir le spectre des mécanismes moléculaires sous-jacents qui pourraient représenter, à plus long terme, de nouvelles potentialités thérapeutiques.
Ce projet est organisé en 3 étapes principales :
• étape 1 : Atlas des cellules de GB [12 mois]
• étape 2 : Améliorer la stratification des patients par déconvolution des tumeurs bulk [9 mois]
• étape 3 : Réseaux de régulation génique associés à la protéostase dans le GB [12 mois]
Pré-requis
Bonne compréhension/connaissance des approches -omiques pour la caractérisation et la prise en charge des cancers solides. Connaissance/expérience des outils/méthodes informatiques permettant de traiter et intégrer ces données omiques, en particulier celles produites à l’échelle de la cellule unique. Savoir travailler dans un environnement UNIX et sur un cluster de calcul (HPC). Connaissance des méthodes générales de machine learning (régression, classification).
Offre complète : https://amethis.doctorat.org/amethis-client/prd/consulter/offre/1256